中國新聞周刊記者/牛荷

發于2023.5.29總第1093期《中國新聞周刊》雜志

【資料圖】

今年4月，西安楊森制藥有限公司(以下簡稱西安楊森)生產的“鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑”(Spravato)獲中國國家藥監局上市批準，商品名為速開朗。西安楊森是跨國藥企美國強生公司在華制藥子公司。此前，速開朗已在美國、所有歐盟國家、加拿大等多國獲批上市。

西安楊森披露，這款藥與口服抗抑郁藥物聯合，可緩解伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者癥狀。現有抗抑郁藥物通常要4~6周才能發揮療效，而采用鼻腔噴霧給藥的速開朗可快速起效，對抑郁癥狀的改善在首次給藥后4小時即可觀察到。

耶魯大學醫學院精神病學教授、耶魯大學抑郁癥研究項目主任杰拉德·薩納科接受《中國新聞周刊》采訪時表示，速開朗這款藥最重要的特點在于，對那些使用標準抗抑郁藥物無用的患者有效，給這些患者帶來了希望。通常認為，標準抗抑郁藥物主要指單胺氧化酶抑制劑。

在薩納科看來，如果這款藥確實有助于患者避免住院或避免失業，有助于縮短住院時間、完成學業或防止自殘，“更快開始有意義的改善抑郁狀態”，那么，這一點便顯得尤為重要。然而，未來仍需更多數據證明速開朗確實提供了這些好處。

藥效充滿爭議

至今，抑郁癥仍被認為是一種“黑匣子”疾病，因為人們對其病因知之甚少。

圍繞抑郁癥，一種比較流行的假說便是“血清素假說”。該假說認為抑郁癥患者的神經遞質血清素水平較低，提高血清素水平，抑郁癥患者便能產生類似欣快的感覺。依據這一機制，1987年，美國禮來公司的抗抑郁藥物“百憂解”上市。之后，各大制藥公司研發出同類型藥物，即SSRIs類藥物。

不過，人們發現血清素假說并不能完全解釋抑郁癥。美國耶魯大學醫學院官方2022年發布的一篇文章指出，SSRIs藥物不僅對超過三分之一的抑郁癥患者的幫助有限，而且越來越多研究表明，這些藥物所針對的神經遞質(如血清素)占人腦神經遞質的比例不到20%，另外80%為γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸神經遞質。“研究人員認為，這兩種遞質可能負責調節包括情緒在內的大部分大腦活動。”文章寫道。

“速開朗是在中國獲批的首個具有全新作用機制和給藥方式的抗抑郁藥物。”西安楊森官網稱。速開朗有效成分是艾氯胺酮，可從氯胺酮中得到。在美國，幾十年來氯胺酮僅被批準為麻醉劑，但它也被非法用作派對藥物“K粉”。過去幾年，越來越多研究發現氯胺酮適用于難治性抑郁癥，這也促進了速開朗的獲批。

速開朗作用機制有何不同？SSRIs是通過增加體內的血清素和多巴胺等化學物質的水平進行治療，而艾氯胺酮通過增加谷氨酸水平起作用。“耶魯大學研究實驗室的研究表明，氯胺酮會引發谷氨酸的產生，在一系列復雜的連鎖反應中促使大腦形成新的神經連接。這使大腦更具適應性，并使患者有機會產生更積極的思想和行為。”前述文章寫道。

據西安楊森官網披露，在伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者中，與安慰劑組相比，速開朗聯合標準治療在首次用藥后24小時，就觀察到具有臨床意義和顯著統計學意義的抑郁癥狀改善，首次給藥后4小時至25天內持續改善抑郁癥狀。

速開朗在國內獲批上市，主要基于兩項關鍵的全球臨床Ⅲ期研究。兩項試驗結束時，試驗組分別有41%和43%的患者達到抑郁的臨床緩解，均高于安慰劑組。

其中一項Ⅲ期雙盲多中心研究于2017年6月至2018年12月期間進行，該試驗招募了226名患有重度抑郁癥的成年人，其有主動自殺傾向，需要到精神病院住院治療。患者以 1:1比例隨機分配至速開朗或安慰劑組，每周用藥兩次，持續4周。

晴日心身醫生集團創始人何日輝，曾是一名麻醉科醫生，他在抑郁癥多學科診療方面已積累了十多年臨床經驗。何日輝告訴《中國新聞周刊》，速開朗不是神藥，藥物本身有很大局限性，更不能靠它真正完全治愈抑郁癥。

事實上，圍繞這款藥，一直存在爭議。2019年2月20日，美國《波士頓環球報》旗下的醫療媒體STAT曾報道，強生公司向FDA提交的該藥物的五項Ⅲ期研究，包括三項短期研究、一項效果維持研究和一項長期安全性研究。同年6月，《衛報》報道，美國食品藥品管理局(FDA)在批準抗抑郁藥物前，藥物需完成兩次成功的Ⅲ期短期試驗。速開朗的三項短期試驗中，兩項結果均顯示，試驗組并不比安慰劑好。FDA只接受了第三項短期試驗的結果，并增加了另一種不同類型的試驗。

據STAT前述報道，五項Ⅲ期研究中，有兩項試驗結果積極。一項是針對65歲以下患有難治性抑郁癥成年人的隨機試驗。接受藥物治療一個月后，大約70%患者的抑郁情緒緩解，安慰劑組這一比例略低，但超過50%；另一項是效果維持研究，即在短期研究中對速開朗有反應的參與者，被隨機分配繼續服用或改用安慰劑。

2019年，FDA以“14：2”的投票結果，快速批準該藥物于當年3月5日上市，用于患有難治性抑郁癥的成年人。強生發布的新聞稿中提到，“與那些維持安慰劑和口服抗抑郁藥治療方案的患者相比，服用速開朗將難治性抑郁癥患者復發的可能性降低了51%”。次年8月，該藥物適應癥范圍被擴展，用于對有自殘或自殺風險的重度抑郁癥患者，完整療程為每周兩次，持續4周，之后評估治療獲益以確定是否需要繼續治療。

2019年12月，歐盟委員會授權速開朗與其他抑郁癥藥物聯合治療難治性重度抑郁癥成年患者。2021年2月8日，該藥物適應癥范圍被擴展，與口服抗抑郁藥聯合用于成人重度抑郁癥發作，用于快速減輕抑郁癥狀。

2022年11月23日，強生旗下楊森制藥公司公布了一項Ⅲ期試驗數據，將速開朗與英國藥企阿斯利康的緩釋喹硫平進行對比，前者緩解效果優于后者。喹硫平緩釋劑型2009年被FDA批準用于聯合治療重度抑郁癥。

即便獲批，關于速開朗的爭論并未消散。2019年5月17日，一名耶魯大學精神病學系助理教授和兩名哈佛醫學院專家在媒體平臺公開發表了一篇言辭激烈的評論文章。“艾氯胺酮并沒有像人們吹捧的那樣代表心理健康治療領域的一場革命，而是根本算不上突破。”文章寫道。

距離美國快速批準速開朗上市已過去4年多時間。薩納科表示，在這期間他并未看到任何明確說明引入速開朗降低美國自殺率的數據。另外，在臨床試驗研究上，目前還沒有足夠大的研究數據能確定速開朗對減少自殺有效。“希望在不久將來，能看到一些關于這個重要問題的研究。”他強調。

速開朗的副作用和濫用值得警惕。FDA曾在2019年指出，速開朗可能會損害注意力、判斷力、思維、反應速度和運動技能。臨床試驗中，患者最常見副作用包括精神分裂、惡心、血壓升高等。患有高血壓或既往存在動脈瘤性血管疾病的患者，用這款藥發生心腦血管不良反應的風險可能增加。此外，還可能對胎兒造成傷害。

FDA在2022年2月發布的一份警告文件中提到，因為多種用藥潛在風險，速開朗在配藥和給藥方面受到嚴格控制。比如，患者必須在官方認證的醫療機構中使用該藥物，且醫療機構給藥后，必須對患者進行至少兩個小時的監測，直至患者安全離開。

意大利藥品管理局(AIFA)前總干事、邁阿密大學臨床精神病學教授盧卡·帕尼在接受《中國新聞周刊》采訪時表示，在某些情況下，患者在使用速開朗后，還可能還會出現幻覺或其他感知變化。患者在接受治療當天不應駕駛汽車或操作重型機械，并應與醫生討論其完整的病史，包括任何藥物的濫用史。

“速開朗不可能像一般鼻噴霧劑那樣隨帶隨噴。現在速開朗進入國內，相信會同樣遵循嚴格的使用流程，國內監管一定會更嚴格。”何日輝說。

何日輝表示，在國外，臨床麻醉中，氯胺酮用量一般是2~3毫克/千克；抗抑郁治療時，該藥物用量一般僅為0.5毫克/千克。在美國，有的抑郁癥病人每周到醫療機構接受一次小劑量的氯胺酮注射，已成為一種持續抗抑郁的療法。

FDA在2022年發布的警告文件中提到，近年來美國一些藥店將氯胺酮鼻噴霧劑與其他成分結合使用，出現了數量驚人的不良事件案例報告。報告中，這些患者使用復合氯胺酮鼻噴霧劑的頻率從每天3次至8次不等，每次噴灑的藥量未知。在大多數不良事件病例報告中，患者在家自行使用該產品，是否有專業人員進行監測并不知曉。

患者可及性不高

速開朗的價格并不便宜。2021年4月，加拿大衛生藥物和技術署發布的《藥物經濟學報告》顯示，一劑艾氯胺酮鼻內噴霧28毫克，售價273美元，約1900元人民幣，第一年平均年花費18564美元~45591美元，第二年及其后，每年平均年花費為14196美元~42588美元。

據英國國家衛生與臨床優化研究所2022年12月14日發布的“速開朗治療難治性抑郁癥技術鑒定指導意見”，一劑速開朗28毫克，分2次噴灑，每個鼻孔噴灑一次14毫克。28毫克劑量的價格為163英鎊，約1400元人民幣。

上市之初，強生一度對速開朗寄予厚望，并將其視為后續營收的增長動力。據美國消費者新聞與商業頻道2019年4月報道，該公司當時表示，多達800家醫療中心已獲準使用速開朗，患者已經在用藥。另據彭博社2020年8月報道，強生美國神經科學醫療事務部副總裁米歇爾·克萊默表示，自2019年3月批準用于治療難治性抑郁癥以來，速開朗被大約6000人用于治療難治性抑郁癥。

然而，速開朗的銷售額并未達到預期。薩納科談到，在美國，速開朗治療會被許多障礙限制，一些限制會使得治療成本更加昂貴，這讓患者望而卻步。帕尼表示，速開朗的成本明顯高于大多數其他抗抑郁藥，當有其他更便宜的治療方法可用時，保險公司為速開朗投保的意愿并不高。

“這款藥非常昂貴，只有富有的病人才用得起。”美國俄勒岡健康與科學大學精神病學副教授埃里克·特納告訴《中國新聞周刊》，許多人似乎認為這是一種神奇的藥物。然而，根據它臨床試驗中的表現，實際效果似乎與幾十年前就有的抗抑郁藥相當。

哈佛健康出版社2022年8月發表的一篇文中提到，美國獨立的氯胺酮診所隨處可見，預計目前有成百上千家這樣的診所。幾乎所有這些診所都是2019年速開朗被批準用于難治性抑郁癥時建立。該文章介紹，因為保險很少覆蓋這類治療，需要患者自費。

據世衛組織2018年估計，全球約2.8億人患有抑郁癥。女性抑郁癥的發病率比男性高約50%。世界范圍內，超過10%的孕婦和剛分娩的婦女經歷過抑郁癥。

2019年，北京大學第六醫院社會精神病學與行為醫學研究室主任黃悅勤在《柳葉刀·精神病學》發表的一項研究稱，中國的抑郁癥患者12個月的患病率為3.6%，而終身患病率則達到6.9%。

“速開朗在中國獲批可能會填補中國抑郁癥治療中一個重要的未滿足需求，尤其是對那些對其他治療有抗藥性的患者。不過，文化、社會和衛生保健系統的差異可能影響其在中國的應用。”帕尼表示。

在帕尼看來，在口服抗抑郁藥治療中加入艾氯胺酮，并不是治愈重度抑郁癥的方法。可以將其視為治療這種復雜疾病的一種額外工具。抑郁癥通常需要長期治療，患者應該進行相對綜合的治療計劃，包括心理治療和生活方式的改變。

繼速開朗之后，2022年8月，FDA批準了一款抑郁癥新藥Auvelity的上市，用于治療成人重度抑郁癥。這款藥物正是被氯胺酮的臨床試驗所啟發。這款藥物有兩個有效成分，右美沙芬和安非他酮，前者直接作用于NMDA受體，后者則主要是阻止右美沙芬在體內的降解。已知的是，NMDA受體可以調節神經遞質谷氨酸。

薩納科認為，抑郁癥并不是一種單一的疾病，不太可能開發出對所有人都有效的治療方法。比如治療咳嗽，可以開發像右美沙芬這樣的藥物，能幫助減少咳嗽強度，但它并不能真正阻止疾病的發展。想要治愈一種疾病，需要了解具體的發病機制，比如知道患者的咳嗽是由細菌性肺炎，還是由病毒、腫瘤等因素引起，才能在治療時對癥下藥。

在薩納科看來，對于抑郁癥而言，當更多了解與其相關的不同病理生理機制后，才能逐漸開發出新的治療方法。

帕尼認為，抑郁癥被認為是由生物、遺傳、環境和心理因素共同引起的。由于抑郁癥的復雜性，開發治療抑郁癥的藥物具有挑戰性。未來抑郁癥的治療可能會繼續發展，可能會出現更多的個性化療法，比如生物標志物識別等。

《中國新聞周刊》2023年第19期

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