近日，空軍軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院焦凱副教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究揭示了自噬型鈣化囊泡啟動(dòng)骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化的核心機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)利用組蛋白去乙?；?(HDAC6)抑制劑可阻斷自噬型鈣化囊泡的釋放，實(shí)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉(zhuǎn)。這一發(fā)現(xiàn)為臨床預(yù)防及阻斷骨關(guān)節(jié)病進(jìn)展提供了新策略，也為動(dòng)脈粥樣硬化、異位骨化等病理鈣化疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和臨床防治策略的研發(fā)提供了新思路。相關(guān)論文發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)進(jìn)展》上。

自噬型鈣化囊泡對(duì)軟骨鈣化起關(guān)鍵作用

關(guān)節(jié)軟骨漸進(jìn)性退變是骨關(guān)節(jié)病最主要的病理改變。大量臨床及基礎(chǔ)研究顯示，軟骨病理性鈣化是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)病軟骨退變的關(guān)鍵致病機(jī)制之一。

軟骨病理性鈣化通過(guò)誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞表型改變，最終呈現(xiàn)出一種病理狀態(tài)。這些病態(tài)的軟骨細(xì)胞通過(guò)有絲分裂增加自身數(shù)量，并通過(guò)分泌炎癥因子、降解軟骨基質(zhì)引發(fā)組織炎癥，最終發(fā)生凋亡。凋亡小體在吸收鈣離子后又會(huì)成為新的病理性礦化結(jié)晶，循環(huán)往復(fù)，致使軟骨退變加重、剝脫。這會(huì)使病情惡化，并最終導(dǎo)致相關(guān)的關(guān)節(jié)功能障礙。

“因此，骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)病軟骨退變致病過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。此前它的分子機(jī)制尚不清楚，這是我們這項(xiàng)工作的主要著力點(diǎn)和突破口。”焦凱說(shuō)。

記者了解到，在這項(xiàng)研究中，焦凱團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建大鼠顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病模型，首次發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病早期關(guān)節(jié)軟骨即可出現(xiàn)病理性鈣化，隨病程延長(zhǎng)軟骨鈣化程度加重，且軟骨退變區(qū)有大量鈣化囊泡，該囊泡表達(dá)細(xì)胞自噬標(biāo)記分子——微管相關(guān)蛋白I輕鏈3(LC3)。骨關(guān)節(jié)病軟骨細(xì)胞內(nèi)LC3陽(yáng)性鈣化囊泡(自噬型鈣化囊泡)顯著增多，它與溶酶體結(jié)合受阻，以細(xì)胞外囊泡形式釋放到軟骨基質(zhì)中，可介導(dǎo)II型膠原鈣化。

“進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制細(xì)胞自噬則可顯著阻斷上述鈣化活動(dòng)。因此，自噬型鈣化囊泡在骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化中起到了核心關(guān)鍵作用。”焦凱說(shuō)。

恢復(fù)軟骨細(xì)胞微管穩(wěn)態(tài)可逆轉(zhuǎn)鈣化

“我們的研究揭示了HDAC6所介導(dǎo)的α-微管蛋白去乙酰化及微管失穩(wěn)態(tài)，是自噬型鈣化囊泡與溶酶體結(jié)合受阻，并釋放至細(xì)胞外的主要機(jī)制。通過(guò)體內(nèi)抑制HDAC6功能，就可以恢復(fù)軟骨細(xì)胞微管穩(wěn)態(tài)，通過(guò)阻斷自噬型鈣化囊泡的釋放，實(shí)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉(zhuǎn)。”焦凱解釋道。

關(guān)節(jié)腔藥物注射是臨床上緩解骨關(guān)節(jié)病患者疼痛癥狀的常用治療手段。焦凱團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地使用了大鼠顳下頜關(guān)節(jié)腔注射技術(shù)，證明在大鼠體內(nèi)抑制HDCA6功能，可以實(shí)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉(zhuǎn)。

“因此，這項(xiàng)研究既發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)，又證明了顳下頜關(guān)節(jié)腔注射技術(shù)治療由骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化引發(fā)的骨關(guān)節(jié)病軟骨退變的可行性。”他說(shuō)。

除骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化外，動(dòng)脈粥樣硬化、心臟瓣膜鈣化及異位骨化等多種疾病分別存在著血管、肌肉及韌帶等軟組織的病理性鈣化，這些疾病不僅嚴(yán)重影響機(jī)體功能，甚至危害生命。

記者了解到，該研究成果為以阻斷自噬型鈣化囊泡釋放為靶點(diǎn)，治療上述多種病理性鈣化疾病開(kāi)辟了全新研究領(lǐng)域。此外，該團(tuán)隊(duì)目前正在開(kāi)展利用自噬型鈣化囊泡鈣化腫瘤細(xì)胞，阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。(張強(qiáng))

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