近日，美國阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的研究人員設計了一種實驗性藥物，可以逆轉小鼠阿爾茨海默氏癥的關鍵癥狀。該藥物的作用原理是激活細胞清潔機制，通過消化和循環來清除無用的蛋白質，從而改善小鼠記憶力。相關研究結果發表于《細胞》。

20世紀90年代，該研究共同領導者、該學院發育和分子生物學教授Ana Maria Cuervo就發現了一種細胞清潔過程的存在，并稱之為分子伴侶介導的自噬(CMA)。

隨著人們年齡的增長，CMA的效率越來越低，增加了有害蛋白質積累成不溶性團塊，并損害細胞的風險。事實上，阿爾茨海默氏癥和所有其他神經退行性疾病的特征都是患者大腦中存在有毒蛋白質聚集體。Cuervo等人揭示了CMA和阿爾茨海默氏癥之間的動態相互作用：神經元中CMA的缺失導致阿爾茨海默氏癥，反之亦然。

Cuervo團隊首先研究了CMA受損是否與阿爾茨海默氏癥有關。研究人員發現大腦神經元缺乏CMA的小鼠，出現了短期記憶喪失、行走障礙，以及在阿爾茨海默氏癥的嚙齒動物模型中經常發現的其他問題。此外，CMA的缺失嚴重破壞了蛋白沉積，可溶解蛋白質變得不可溶，并且有凝結成有毒聚集體的風險。

Cuervo懷疑反過來也是正確的：早期的阿爾茨海默氏癥損害了CMA。因此，他們研究了早期阿爾茨海默氏癥的小鼠模型并重點研究了海馬體神經元中的CMA活動。他們發現，與對照組動物相比，這些神經元中的CMA活性顯著降低。

相關情況在人類中也是如此。Cuervo說：“當人們到了七八十歲時，CMA的活性通常會下降，如果再加上神經退行性疾病，對大腦神經元正常蛋白質構成的影響可能是毀滅性的。”

為此，Cuervo團隊開發了一種新藥，并顯示出治療阿爾茨海默氏癥的潛力。該藥物通過提高CMA關鍵成分的受體水平來重振CMA效率。Cuervo表示，該藥物能將相關受體水平恢復到年輕水平，使CMA能夠清除tau蛋白和其他缺陷蛋白，從而不形成有毒的蛋白質團塊。

研究人員在兩種不同的阿爾茨海默氏癥小鼠模型中測試了新藥。他們發現，使用了4到6個月口服劑量藥物的患病小鼠的記憶、抑郁和焦慮情況以及行走能力均有改善。該藥物顯著降低了tau蛋白和蛋白質團塊的水平。

Cuervo表示：“我們還為該藥物顯著減少神經膠質增生感到興奮，神經膠質增生是大腦神經元周圍細胞的炎癥和瘢痕，通常與毒性蛋白質有關，已知在神經變性疾病的持續和惡化中起主要作用。”

值得一提的是，研究人員發現，即使長時間使用該藥物進行治療，似乎也不會損害其他器官。(辛雨)

關鍵詞： 阿爾茨海默氏癥