人們知道腫瘤通常能高速消耗葡萄糖，但誰愛吃糖?或許，并不是癌細胞。相反，腫瘤中的非癌細胞——主要是被稱為巨噬細胞的免疫細胞——具有最高的葡萄糖攝取量。

這項研究顛覆了過去100年來主流癌癥代謝模型。研究人員表示，腫瘤微環境中不同的細胞根據各自代謝程序攝取不同的營養，這一發現有助于開發新的治療方法和成像策略。4月7日，相關論文刊登于《自然》。

論文通訊作者之一、美國范德比爾特大學免疫生物學教授Jeffrey Rathmell說，“我們現在知道腫瘤包括許多類型的細胞，令人驚訝的是，非癌細胞實際上是腫瘤中葡萄糖的主要消耗者。”

100年前的觀察

“癌癥代謝領域在過去的20年里發展迅猛，但它主要基于Otto Warburg在1922年發表的觀察結果，即癌細胞會以非常快的速度消耗葡萄糖。”Rathmell告訴記者。

實際上，無論癌癥以何種形式進入人體，它都始于細胞水平，并通過新陳代謝瘋狂生長。

史密斯化學和生物分子工程學院教授Abe Stroock說，“癌癥具有明顯的代謝特征，這是在細胞和亞細胞層面發現的此類疾病最早的特征之一。”

近100年前，德國生理學家、諾貝爾獎得主Warburg曾假設，腫瘤的生長是由線粒體消耗不正常的葡萄糖引起的，即使在有氧情況下也是如此。通常，健康的細胞只在缺氧的情況下消耗葡萄糖。這種癌癥代謝改變現象也被稱為瓦堡效應。

實際上，當時Warburg首先推測癌癥是一種代謝疾病，但隨后的研究提出了基因突變是癌癥根源的觀點。“Warburg曾認為代謝缺陷是癌癥的起源，但今天已經被推翻了。”Stroock說。

另一方面，當癌細胞消耗葡萄糖時，它們是通過一種名為糖酵解的過程完成的，在這個過程中，大量的葡萄糖被轉化為乳酸。這是一種非常低效的葡萄糖使用方式——與疲勞的肌肉在無氧時消耗糖相同，如果不加以控制，會導致乳酸中毒。

Stroock小組之前使用通量平衡分析，確定了單個細胞在整個代謝過程中對營養物質的利用，證實了瓦堡效應為腫瘤提供了生長優勢，但過多谷氨酰胺并不利于腫瘤細胞生長。2018年，相關論文刊登于《公共科學圖書館—計算生物學》。

Stroock說：“學界需要尋找其他途徑證明谷氨酰胺的重要性。”

這次，似乎有了答案。

“點亮”癌細胞

實際上，Warburg的觀察結果還有另一個重要應用——它是正電子發射斷層掃描(PET)腫瘤成像的基礎。PET使用一種放射性葡萄糖示蹤劑(FDG)，能基于葡萄糖代謝“點亮”癌細胞。但是FDG-PET并不總能得到臨床醫生期望的結果。

“多年來，我一直好奇為什么PET掃描并不穩定?因為我研究的是腎癌，從我們對生物學的了解來看，PET應該會引起轟動，但結果并沒有。”范德比爾特大學醫學系主任W. Kimryn Rathmell說，“而且，Jeffrey 和我就哪些細胞在使用葡萄糖進行了多次探討，是癌細胞還是免疫細胞?它們是如何組合在一起的?”

于是，兩位博士研究生——Kimryn小組的Bradley Reinfeld和Jeffrey 小組的Matthew Madden——決定回答這些問題。

方法聽上去很簡單：將PET示蹤劑用于腫瘤小鼠，分離腫瘤，使用細胞表面標記蛋白和流式細胞術將腫瘤分成不同類型的細胞，并測量細胞中的放射性。

《中國科學報》從范德比爾特大學獲悉，研究小組使用了兩種不同的PET示蹤劑，一種跟蹤葡萄糖，一種跟蹤谷氨酰胺;以及6種不同的腫瘤模型，例如結直腸癌、腎癌和乳腺癌模型。

結果顯示，在不同情況下，髓系免疫細胞(主要是巨噬細胞)攝取的葡萄糖量最高，其次是T細胞和癌細胞。相比之下，癌細胞的谷氨酰胺攝取率最高。

“我們認為這是一種普遍現象，適用于各種癌癥類型。”Madden說。

沒有細胞“輸”了

此外，研究證明，某些細胞信號通路，而不是有限的營養物質，驅動了葡萄糖和谷氨酰胺攝取的差異。

這一發現與有關腫瘤微環境中代謝競爭的主流觀點形成了對比。后者認為在這種競爭中，癌細胞“贏”了，能消耗營養物質并抑制免疫細胞。

而現實可能是，沒有輸贏。

“傳統觀點認為癌細胞吞噬了所有的葡萄糖，因此免疫細胞無法獲得足夠的葡萄糖，導致無法發揮作用。”Madden告訴《中國科學報》，“但我們的數據表明，營養攝取并沒有受到限制。相反，細胞按程序消耗某些營養物質，而且它們自行分配了營養物質：癌細胞攝取谷氨酰胺和脂肪酸，免疫細胞吸收葡萄糖。”

研究人員表示，知道細胞在腫瘤微環境中使用不同的營養物質，有助于人們針對特定類型的細胞，研究新療法或腫瘤成像方法。

“我們現在有了更先進的PET放射性示蹤劑，是時候考慮在病人身上測試含氟谷氨酰胺或其他營養探針了。”Kimryn Rathmell補充說，這些發現對解釋FDG-PET成像結果也很重要。“我們一直在使用FDG-PET掃描，用它判斷腫瘤反應，但它告訴我們的可能是炎癥反應而不是腫瘤反應。”

此外，該研究還是一次充滿活力和樂趣的合作。Rathmell說，Reinfeld和Madden 參與了每一個實驗，他們還聯系了自己在醫學科學家培訓項目中的同學，以探索其他腫瘤模型。(唐鳳)

關鍵詞： 腫瘤細胞